9 歲女孩全身骨骼異常，病因卻在貓身上找到了

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作者丁香園 DXY    2024-04-07 20:20      


不明原因發(fā)熱、全身骨骼出現(xiàn)異常、肝脾腫大、頸部淋巴結(jié)腫大……在來到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心之前，這名 9 歲女孩已經(jīng)輾轉(zhuǎn)了多家醫(yī)院。


然而，從私立診所到省兒童醫(yī)院，沒有醫(yī)生能夠給出一個(gè)確切的診斷。有醫(yī)院懷疑感染，但治療后患兒仍反復(fù)發(fā)熱；有醫(yī)院懷疑腫瘤，但卻未能找到確鑿的證據(jù)。


明確診斷，成為了醫(yī)生們面臨的最大難題。


感染，還是惡性腫瘤？


上海兒童醫(yī)學(xué)中心感染科主任曹清記得，這名患兒來到醫(yī)院時(shí)，已經(jīng)經(jīng)歷了近 1 個(gè)月的不明原因發(fā)熱，間隔 6～8 個(gè)小時(shí)發(fā)熱一次，每天 3～4 次，體溫最高 39～40°C。


除了反復(fù)發(fā)熱，患兒沒有其他癥狀，但體格檢查卻發(fā)現(xiàn)她的肝脾腫大，左頸部可觸及 20 mm*10 mm 大小的淋巴結(jié)，同時(shí)，外院的 MRI 影像學(xué)檢查也提示了全身骨骼出現(xiàn)了奇怪的信號(hào)改變。

患兒全身 MRI


圖源：參考資料 1


初步檢驗(yàn)顯示，患兒有輕度貧血（Hb 94 g/L），C 反應(yīng)蛋白輕度升高（18 mg/L）和紅細(xì)胞沉降率升高（90 mm/h），但白細(xì)胞、鐵蛋白、LDH、免疫功能、肝腎功能均在正常范圍內(nèi)。


是感染嗎？


「患兒此前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院接受了抗感染治療，但體溫一直居高不下。」曹清回憶說。根據(jù)病歷資料，患兒在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受過 5 天的靜脈頭孢曲松治療，隨后又接受了 7 天美羅培南和利奈唑胺治療，但病情依然沒有得到緩解。


同時(shí)，血液和骨髓培養(yǎng)均沒有培養(yǎng)出細(xì)菌和真菌；風(fēng)疹、CMV、EBV、HSV-1 和 HSV-2 的病毒血清學(xué)檢測(cè)也均為陰性，結(jié)核病（PPD、T-SPOT）和梅毒（VDRL、FTA-Abs）檢測(cè)結(jié)果也都排除了感染，甚至弓形蟲病、肺吸蟲、囊尾蚴病等寄生蟲疾病的檢測(cè)結(jié)果也都沒有陽性表現(xiàn)。


感染的可能性，似乎被排除了。


那么，是否有可能像此前醫(yī)院懷疑的一樣，這不明原因的發(fā)熱由腫瘤導(dǎo)致？


出于這樣的顧慮，在來到兒童醫(yī)學(xué)中心后，患兒首先由血液科收治入院。隨后，B 超顯示患兒的肝臟和脾臟多發(fā)散在斑片狀低回聲區(qū)，進(jìn)一步腹部 MRI 顯示患兒肝臟、脾臟存在多個(gè)不規(guī)則信號(hào)影。

患兒腹部 MRI


圖源：參考資料 1


影像學(xué)表現(xiàn)讓醫(yī)生再次考慮到惡性腫瘤的可能。


骨穿、骨活檢、腹腔鏡探查


「這太像腫瘤導(dǎo)致的肝脾浸潤了?！共芮逭f，「尤其患兒的血沉也偏高，再加上全身的骨骼改變，這在淋巴瘤中也經(jīng)常觀察到。」


按照腫瘤的思路，醫(yī)生為患兒安排了 PET-CT?！溉绻悄[瘤，我們希望可以看到它到底在哪個(gè)部位?！?/font>


然而，PET-CT 的結(jié)果再次將可能的診斷引向了不好的方向：結(jié)果顯示全身多發(fā)骨質(zhì)密度改變，肝脾增大，報(bào)告給出的診斷提示，「血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)腫瘤不能排除」。


為了進(jìn)一步確定診斷，血液科選取患兒骨代謝較高的部位進(jìn)行骨髓穿刺，好消息是，骨髓中并沒有檢出任何腫瘤細(xì)胞。


醫(yī)生們依然非常謹(jǐn)慎?！腹撬璐┐炭赡苁艿饺游恢玫挠绊懀袝r(shí)候運(yùn)氣不好，腫瘤細(xì)胞可能取不到，保險(xiǎn)起見，我們同時(shí)進(jìn)行了骨髓活檢。」曹清說。


但是，骨髓活檢的結(jié)果依然沒有觀察到腫瘤細(xì)胞，這縮減了惡性腫瘤的可能，并再次提示，感染仍然不能被排除。


還有哪里能夠提供診斷的依據(jù)？醫(yī)生們?cè)俅握{(diào)轉(zhuǎn)方向，重新回看患兒的檢查報(bào)告，最終將目光聚焦在患兒的肝脾腫大上。


「這名患兒入院后，我們也曾給予阿奇霉素等藥物進(jìn)行治療，但體溫依然維持在 38°C 左右。」曹清說，「加上患兒家長非常希望能夠明確診斷，我們最終決定，用微創(chuàng)腹腔鏡對(duì)肝脾的斑片狀低回聲區(qū)進(jìn)行探查。」


進(jìn)行腹腔鏡這天，上海兒童醫(yī)學(xué)中心的感染科醫(yī)生、血液科醫(yī)生和普外科醫(yī)生一齊來到了手術(shù)室，很快，脾臟、肝臟上的病變清晰地呈現(xiàn)在屏幕上，肝臟表面觀察到許多小的白色斑片樣結(jié)節(jié)。「是非常清楚的膿腫樣改變。」

患兒腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)，肝臟表面出現(xiàn)多個(gè)白色結(jié)節(jié)（圖源：參考資料 1）


肝臟病變組織的病理學(xué)活檢顯示肉芽腫性炎癥和局灶性壞死，這再次提示了感染?！溉庋磕[樣改變，這在真菌、細(xì)菌感染和一些少見的寄生蟲病中都有可能出現(xiàn)?！?/font>


同一時(shí)間，肝臟病變標(biāo)本也被送往進(jìn)行 NGS 測(cè)序，結(jié)果顯示，肝組織中存在漢賽巴爾通體的 17 個(gè)讀長（reads），相對(duì)豐度為 1.9%。除漢賽巴爾通體外，未檢測(cè)到其他病原體。


破案了，是貓抓??！


論文發(fā)表：首次描述罕見病例改變


貓抓病（CSD）是一種由漢賽巴爾通體或其他巴爾通體引起的傳染病，常見于兒童及青少年，多以散發(fā)為主。人類貓抓病通常通過貓抓傷或咬傷引起的皮膚破裂而引起，臨床表現(xiàn)多為皮膚破裂部位出現(xiàn)病變癥狀，伴或不伴區(qū)域性淋巴結(jié)病。


大多數(shù)患者為自限性疾病，約 2～10% 患者可能表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、肝脾腫大等一系列深層次感染。


終于確認(rèn)了真兇后，曹清團(tuán)隊(duì)再次詢問患兒家屬，對(duì)方終于想起，在患兒發(fā)病前，家中曾喂養(yǎng)過一只流浪貓。


「其實(shí)這名患兒從轉(zhuǎn)入我院以來，我們也對(duì)家屬進(jìn)行了多輪病史聞?dòng)?，包括?dòng)物接觸史，但一直沒有問出來曾喂養(yǎng)流浪貓。」曹清說，「發(fā)熱待查的病人，詳細(xì)的病史問詢和體格檢查非常重要，但臨床上難免遇到這樣的情況，就需要有條理地尋找細(xì)枝末節(jié)的證據(jù)?！?/font>


提到最終鎖定肝、脾進(jìn)行活檢，曹清認(rèn)為，這也展現(xiàn)了團(tuán)隊(duì)在診療中的思考?！赴l(fā)熱待查的患者，如果病情條件允許，可以在密切監(jiān)測(cè)的情況下盡量暫?？股厮幬锸褂茫员氵M(jìn)行更細(xì)致的臨床觀察，有條理、有方向性的搜查，要比盲目的篩查更有價(jià)值。」


不過，在貓抓病中，引起骨骼損害的案例極其罕見。智利的一份流行病學(xué)調(diào)查顯示，2～10% 的貓抓病病例會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，但只有 0.3% 的病例出現(xiàn)了骨骼病變。


一份 1200 名貓抓病患者的回顧分析顯示，只有 60 名患者（5%）出現(xiàn)全身受累，其中 2 名（0.17%）表現(xiàn)出骨感染。另一份研究在 852 名患者中發(fā)現(xiàn)，僅有 5 名（0.27%）發(fā)現(xiàn)骨髓炎。


「貓抓病引起全身骨骼改變的情況非常少見，尤其是在免疫正常的患兒中。」曹清說，「這個(gè)病例也提示我們，巴爾通體的感染表現(xiàn)有時(shí)候可能和腫瘤非常相近，在臨床上需要謹(jǐn)慎以防誤診?！?/font>


為了進(jìn)一步確認(rèn)患兒診斷，曹清團(tuán)隊(duì)聯(lián)系到上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院袁聰俐研究員團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行間接免疫熒光、免疫組織免疫化學(xué)、核酸檢測(cè)等不同技術(shù)對(duì)血清及受累器官進(jìn)行巴爾通體感染檢測(cè)。多種檢測(cè)技術(shù)同時(shí)確認(rèn)了巴爾通體感染，該患兒最終確診為急性播散性貓抓病。


通常情況下，大多數(shù)貓抓病患者表現(xiàn)為持續(xù) 2～8 周的自限性淋巴結(jié)病，不需要抗生素治療，對(duì)于累及肝、脾、眼或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者，可使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物進(jìn)行治療。「不過這名患兒的全身性疾病情況較為嚴(yán)重，我們給予了多西環(huán)素進(jìn)行治療。」


5 天后，患兒體溫恢復(fù)正常。出院后隨訪顯示，內(nèi)臟病變和骨骼異常也有了明顯改善。

多西環(huán)素治療 6 周后，全身 MRI 顯示異常信號(hào)有明顯改善（圖源：參考資料 1）


2022 年 10 月 26 日，曹清教授作為通訊作者，在期刊 Emerging Microbes & Infections 在線發(fā)表了題為 Cat Scratch Disease with Generalized Bone Lesions in an immunocompetent child 病例報(bào)告，詳細(xì)描述了上述患兒的診療經(jīng)過。

期刊截圖


而這篇論文也首次系統(tǒng)地描述了，免疫功能正常的貓抓病患兒出現(xiàn)全身骨骼損害和內(nèi)臟損害的臨床特征。


「貓抓病作為一種人畜共患病，近年來隨著中國家庭寵物數(shù)量的增加，發(fā)病率也在逐步上升，并逐漸城市化。」曹清說，「我們希望通過這樣的病例，來提高臨床醫(yī)生對(duì)貓抓病的認(rèn)識(shí)，當(dāng)兒童出現(xiàn)骨病變時(shí)，除惡性疾病外，也應(yīng)考慮巴爾通體感染。」


不過，曹清也提到，目前對(duì)于貓抓病的診治仍然缺少診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)，同時(shí)，對(duì)貓抓病的診斷技術(shù)依然有待提升。


「巴爾通體的診斷非常困難，在這個(gè)病例中我們通過 NGS 檢測(cè)，但價(jià)格較貴，也并不是每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)都有，如果未來能夠通過引物設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)通過 PCR 檢測(cè)巴爾通體，那么貓抓病診斷就能變得更加便捷?！共芮逭f，「我們希望在未來逐步推動(dòng)貓抓病的診療標(biāo)準(zhǔn)建立，也希望隨著我們對(duì)疾病的了解和更多流行病學(xué)的深入調(diào)查，能夠有更便捷、更商品化的檢測(cè)手段出現(xiàn)。」（策劃：z_popeye｜監(jiān)制：gyouza）


致謝：本文經(jīng) 上海兒童醫(yī)學(xué)中心感染科主任 曹清、主治醫(yī)師 王靜、主治醫(yī)師 陳文娟 專業(yè)審核


題圖來源：參考資料 1


參考資料：


[1]Wang J, Chen W, Wang M, et al. Cat scratch disease with generalized bone lesions in an immunocompetent child[J]. Emerging Microbes & Infections, 2022, 11(1): 2433-2436.


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[3]Erdem G, Watson J R, Hunt W G, et al. Clinical and radiologic manifestations of bone infection in children with cat scratch disease[J]. The Journal of Pediatrics, 2018, 201: 274-280. e12.


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